<<<назад

ИММУНОТЕРАПИЯ В АНЕСТЕЗИОЛОГИИ И ХИРУРГИИ

ИММУНОТЕРАПИЯ В АНЕСТЕЗИОЛОГИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ

Прогресс в области анестезиологии и интенсивной терапии, достигнутый за последние годы, позволил пересмотреть и расширить показания к хирургическому лечению больных старших возрастных групп, что выдвигает на первый план новые проблемы к оценке функциональных резервов и операционного риска. Учет этих обстоятельств требует проведения определенной предоперационной подготовки. Современный принцип предоперационной подготовки - по возможности нормализовать функции всех органов и систем - исчерпал себя, так как не предусматривает целенаправленного повышения резистентности организма. Необходимо разработать комплексную систему оценки суммарного уровня резистентности (биохимической, иммунологической, физиологической), которая бы позволила прогнозировать степень выраженности стресса в послеоперационном периоде.

Текущее десятилетие закономерно поднимает вопрос о немаловажном компоненте общей анестезии - максимальной сохранности иммунного гомеостаза, что совершенно необходимо в целях обеспечения адекватных процессов аутосанации и регенерации травмированных во время операции тканей. Известны многочисленные данные по проблеме угнетения иммунных реакций под влиянием общих анестетиков, в частности об их угнетающем воздействии на процесс сократимости клеток - основной в реакциях фагоцитоза, бласттрансформации лимфоцитов, секреции антител, делении и клональной пролиферации лимфоцитов. Уже в 1979 году М. Gioffre сообщил о снижении уровней иммуноглобулинов А, М и в крови хирургических пациентов, оперированных в условиях общей анестезии, на следующий день после операции, тогда как уровни иммуноглобулинов крови пациентов, оперированных без общей анестезии, не изменились. Исследованиями 80-90-х годов установлено, что комбинация анестетиков и хирургической травмы приводит к уменьшению абсолютного числа циркулирующих Т-лимфоцитов, уменьшению Т-лимфоцитарной пролиферации в ответ на митогены, снижению числа В-лимфоцитов и их пролиферативного ответа на митогены.

В настоящее время исследовательские работы сосредоточены на поиске схем применения комбинации анестетиков с минимальным иммуносупрессорным эффектом. При сравнении ферментативной активности нейтрофилов крови больных, оперированных в условиях нейролептанальгезии и в условиях комбинации фентанила с клофелином, установлено, что последняя схема не только обладает минимальным иммуносупрессорным эффектом, но и способствует активации ферментов нейтрофильных лейкоцитов. В результате исследования влияния анестетиков на иммунную систему установлено, что тиопентал-натрий и дроперидол значительно снижают выраженность реакции гиперчувствительности замедленного типа, а кетамин, оксибутират натрия, диазепам и фторотан не оказывают существенного влияния на ее течение. Используемые препараты вызывают временную депрессию поглотительной активности фагоцитов, которая спустя сутки либо плавно перерастает в активацию при введении оксибутирата натрия и диазепама либо возвращается к величинам, близким к контрольным: дроперидол, фторотан, тиопентал-натрий, кетамин. Спонтанный кислородозависимый метаболизм макрофагов активируется кетамином, оксибутиратом натрия, тиопентал-натрием, метаболизм же нейтрофилов угнетается тиопентал-натрием. Этомидат, пропофол, тиопентал и опиаты могут непосредственно воздействовать на функцию иммунокомпетентных клеток. Однако это воздействие регистрируется либо при назначении высоких доз препаратов, либо при длительном их применении. В течение общей анестезии с применением фентанила, тиопентала, изофлюрана и закиси азота происходит значительное снижение уровня циркулирующих NK-клеток, сопровождающееся увеличением числа В-лимфоцитов и СD8+-лимфоцитов. С анестезией связывают увеличение уровней α-интерферона, γ-интерферона, фактора некроза опухоли (α-ТНФ) и растворимого рецептора интерлейкина-2 после стимуляции митогенами, в то время как уровни интерлейкина-6 и интерлейкина-lβ не изменились. Эти данные подтверждают клинически хорошо известное повреждение иммунной системы после хирургической операции и анестезии.

Продемонстрировано влияние операции на открытом сердце на состояние местной иммунной системы слизистой оболочки полости рта: оценивали уровни лизоцима, миелопероксидазы, тиоцианата, IgA,IgG и IgM в слюнной жидкости 18 пациентов до операции, во время и на 2, 3 и, 7 дни после операции на открытом сердце. Отмечено снижение общей секреции слюнной жидкости па 2 и 3 сутки после операции, на фоне снижения концентрации амилазы, лизоцима, миелопероксидазы, общей пероксидазы слюны и тиоцианата. При этом на 2, 3 и 7 сутки после операции определялись повышенными уровни IgG и IgM, тогда как концентрация IgA оставалась повышенной только до 2 суток. Показано снижение числа анаэробов полости рта на фоне не измененного количества стрептококков.

Анестетики угнетают иммунную реакцию, доказательством чего является развитие инфекционных осложнений. NK-цитотоксичность повышается интраоперационно у больных с применением альфентанила в качестве анестетика. Пропофол увеличивал интраоперационную интерлейкин-2-активированную цитотоксичность. В течение первой недели после операции уровни цитотоксичности снижались. Размер опухоли и тип апестетика могут влиять на сроки выживания после операции. Этомидат в дозе 0,3 мг/кг для индукции, снижая секрецию кортизола, вызывал увеличение уровня интерлейкипа-б сыворотки крови.В офтальмологической практике сравнение влияния пропофоловой внутривенной и комбинированной изофлюрановой анестезии показывает, что после анестезии пропофолом наблюдается увеличение уровня Т-хелперов периферической крови, тогда как в гинекологической практике статистических различий не отмечено. Авторы сообщают, что пропофол и интралипид не обладают выраженным иммуносупрессивным действием, при этом иммунная дисфункция или дефект иммунной системы может быть результатом оперативного вмешательства. В дозах, рекомендованных фармакопеей, мидазолам и флунитразепам оказывают умеренный иммунодепрессивный эффект.

Таким образом, в результате операционно-анестезиологического стресса в организме больного возникает состояние иммунодепрессии, которое необходимо корригировать с помощью выбора анестетиков, минимально угнетающих иммунные реакции, и использованием методов иммунотерапии. Такими направлениями коррекции могут быть:

1. сбалансированная анестезия с активацией стресс-протекторных систем;
2. система иммунотерапии, направленная на устранение и компенсацию первичного дефекта;
3. рациональная предоперационная подготовка с учетом всех сопутствующих заболеваний и послеоперационная терапия с использованием инфузионной техники.

Использование методов иммунотерапии для подготовки больных к операции и анестезии расширяет границы клинического мышления хирурга и анестезиолога, предоставляет возможность более детального обследования пациента и возможность коррекции иммунных нарушений как в дооперационном периоде, так и в течение самой операции. В настоящее время в арсенале анестезиолога имеются различные иммунотропные препараты, позволяющие существенным образом улучшить послеоперационные результаты лечения больного в целом, а не только удачно провести сеанс общей анестезии. Принцип активной подготовки больного к операции и возможности интраоперационной иммунотерапии помогут преодолеть традицию в анестезиологии - замкнутость анестезиолога исключительно на оказании анестезиологического пособия.

Клинические данные свидетельствуют об интенсивном пути организации реакций в иммунной системе - достижения результата за счет более специфичных механизмов при анестезии с использованием фентанила и клофелина в противоположность анестезии с применением тиопентал-натрия и кетамина, при которых иммунная система идет по экстенсивному пути организации защитных реакций - широком привлечении неспецифических механизмов в больших объемах. При этом такие патогенетические первичные факторы, как низкий титр секреторных антител, блок фагоцитоза, низкий антипротеазный потенциал, низкая насыщенность соединительной ткани аскорбиновой кислотой, не компенсированные должным образом, требуют привлечения дополнительных лечебных мероприятий.

ИММУНОАКТИВНЫЕ ПРЕПАРАТЫ В ХИРУРГИЧЕСКОЙ КЛИНИКЕ

Пинегин Б. В. и др. (1998; 1999), Карсонова М. И. и др. (1999), приводя большой обзор о влиянии хирургической агрессии на иммунную систему, утверждают, что если хирургическая операция (и ее составляющие - анестезия, операционная рана, кровопотеря, переливание аллогенной крови, парентеральное питание и др.) вызывает изменения практически всех компонентов иммунной системы, что является причиной развития послеоперационных инфекционных осложнений, то для их лечения и профилактики является целесообразным своевременное применение иммунотропных лекарственных средств, т.е. средств, направленных на восстановление нарушенного иммунитета.

Выраженное снижение и замедленное восстановление клеточного и гуморального иммунитета являются предпосылкой тяжелого течения постреанимационного периода, развития осложнений воспалительного и даже гнойно-септического характера. При уже развившихся воспалительных осложнениях наряду с проведением антибактериальной терапии иммунотерапия должна определяться по показаниям неспецифического иммунитета [В. А. Неговский и др., 1987].

Так как любая травма сопровождается контаминацией травмированной области и снижением сопротивляемости организма к инфекции, имеются показания к применению иммунных препаратов, направленных как на профилактику, так и на лечение инфекции. Р. И. Муразян и др. (1984) считают, что разнонаправленность действия иммунологически активных препаратов диктует необходимость основываться при назначении и оценке эффективности на специальных иммунологических тестах, к которым они относят, прежде всего, показатели фагоцитоза, относительное и абсолютное количество Т- и В-лимфоцитов. Пассивная иммунотерапия предполагает введение иммуноглобулинов, гамма-глобулина, гипериммунной плазмы. Обычно используют иммуноглобулин внутримышечно в дозе 1-3 мг/кг или внутривенно с интервалом в 2-3 дня. Гамма-венин вводят в дозе 5-15 г в течение 2-6 дней. Гамма-глобулин вводят внутримышечно по 3-5 мл 10 дней. С. М. Белоцкий и соавт. (1989) предложили следующую схему неотложной иммунокоррекции при массовом поступлении больных с тяжелой гнойной инфекцией:

1. человеческий лейкоцитарный интерферон (вводится внутримышечно 3-5 раз);
2. Т-активин (подкожно по 1 мл 3-6 раз;
3. сандоглобулин ежедневно по 0,1-0,2 г/кг 3-5 дней.

И. И. Долгушин и соавт. (1989) приводят пути коррекции иммунной недостаточности при травмах:

1. активная противошоковая терапия;
2. детоксикация в форме инфузионной терапии и эфферентной терапии;
3. иммунокоррекция;
4. трансплантация стволовых кроветворных клеток и макрофагов (иммунологическая реконструкция).

Сложность и многостадийность реакции иммунной системы в условиях повреждения организма, как указывают В. В. Чаленко и др. (1992), не позволяют сформировать однозначных рекомендаций для иммунокоррекции при повреждении груди и живота. Иммунокоррекция осложнений травматической болезни должна в обязательном порядке основываться на конкретных сведениях об угнетении или активации эффекторного или супрессорного звена иммунитета, что требует проведения иммуномониторинга [Д. Н. Лазарева и др., 1991]. А. В. Шапошников (1993) рекомендует использовать иммуностимуляторы с двумя целями - профилактикой инфекционных осложнений (Тималин или Т-активин) и лечением уже имеющихся воспалительных процессов (Тималин, Т-активин или Тимоптин в сочетании с гамма-глобулином).

Г. А. Можаев и соавторы (1995) приводят данные об изменении как иммунологической (специфической) реактивности, так и фагоцитарного звена неспецифической резистентности в условиях критических состояний: гипер-и гипокалиемия, гипоксемия вызывают угнетение функциональной активности нейтрофилов и депрессию на уровне всех стадий фагоцитоза; ацидоз приводит к снижению уровня Т-хелперов в крови на 52%. Авторы сообщают, что, помимо влияния эндогенных факторов (ацидоз, нарушения водно-солевого и энергетического обмена), на фагоцитоз существенное влияние оказывают экзогенные факторы, в частности анестетики и препараты, использующиеся для ведения анестезии. Например, морфин и диазепам вызывают дозозависимую депрессию фагоцитарной активности нейтрофилов; фторотан снижает фагоцитарную емкость крови; нейролептанальгезия способствует возникновению метаболической иммунодепрессии.

В настоящее время установлено, что применение ряда антибиотиков и других химиотерапевтических средств приводит к угнетению иммунного ответа:

• снижение хемотаксиса вызывает использование цефалоспоринов, аминогликозидов (гентамицин), тетрациклина, эритромицина, тобрамицина, амикацина, дксициклина, лимециклина, рифампицина, амфотерицина В;
• нарушения фагоцитоза и опсонизации наблюдаются при применении тетрациклина и доксициклина;
• снижение бактерицидной активности фагоцитов отмечается при использовании сульфаниламидов, амикацина, гентамицина, тобрамицина;
• нарушают бласттрансформацию (функциональную активность) лимфоцитов триметоприм, сульфаметоксазол, бактрим, амфотерицин В, тетрациклин, доксициклин, миноциклин, лимециклин, цефалотин, левомицетин, нитрофурантоин;
• снижают продукцию антител левомицетин, бактрим, рифампицин, доксициклин.

Однако некоторые антибиотики способствуют и активации нейтрофильных лейкоцитов, в частности к усилению опсонизации, хемотаксиса и фагоцитоза в целом приводит применение клиндамицина и линкомицина. В сериях экспериментов in vitro установлено, что клиндамицин, линкомицин, эритромицин, ципрофлоксацин и рифампицин стимулировали опсонофагоцитарную систему иммунитета.

Действие цефазолина, цефатоксима, цефоперазона, а также гентамицина было индифферентным, причем существенных различий в эффектах между цефалоспоринами I и III генерации выявлено не было.

Левомицетин, полимиксин, ампициллин угнетали опсонофагоцитарную систему иммунитета. При добавлении карбенициллина и азлоциллина наблюдалось разнонаправленное действие, что требовало индивидуального подхода к их назначению.

Полученные данные свидетельствуют о разнонаправленном воздействии антибиотиков на опсонофагоцитарную систему иммунитета, дезинтеграция деятельности которой имела место при развитии гнойно-септических осложнениях. Таким образом, на ранних этапах лечения (в 1—б-е сутки), когда имеется иммунодепрессия, снижение резервного потенциала нейтрофилов, антибактериальную терапию целесообразно начинать с беталактамных антибиотиков.

Препаратами выбора являются азлоциллин, мезлоциллин, пиперациллин в комбинации с метронидазолом; возможно назначение карбенициллина или цефалоспоринов I генерации, а также полуспнтетическпх пенициллицов в комбинации с ингибиторами бета-лактамаз (амоксиклав, уназан). На следующем этапе (7-14-е сутки), когда эффективность лечения во многом определяла исход патологического процесса, целесообразным оказалось назначение цефалоспоринов III генерации из-за широкого спектра антимикробного действия, высокой эффективности, относительной индифферентности к иммунной системе.

В последующий период (15-21-е сутки), когда резервный потенциал нейтрофилов возрастал, предпочтительно применение клиндамицина, линкомицина, рифампицина, ципрофлоксацина, эритромицина и азолидов в виде монотерапии или в комбинации с аминогликозидами, в зависимости от чувствительности возбудителя и локализации гнойно-септического очага. Предпочтительное назначение этих препаратов на данном этапе лечения связано со стимулирующим влиянием на опсонофагоцитарную систему иммунитета и лучшим поступлением антимикробного агента в очаг воспаления. Практически полностью можно исключить из применения полимиксин, левомицетин, вибрамицин, несмотря па встречающуюся чувствительность возбудителей гнойно-септических осложнений к этим антибактериальным препаратам, т.к. эти препараты угнетают опсонофагоцитарную систему иммунитета и утяжеляют течение гнойно-септических процессов. Применение такой схемы снизило летальность у больных с генерализованными гнойно-септическими осложнениями с 36 до 26,2%.

Основные принципы иммунотерапии хирургической инфекции состоят в следующем: адекватная хирургическая санация очага; направление на достижение оптимального содержания факторов иммунного ответа, необходимого для адекватной защиты; проведение на основании определенных лабораторных тестов коррекции или восполнения дефицита конкретного звена иммунной защиты организма.

Г. А. Можаев и соавторы (1995; 1996) считают, что в условиях критического состояния необходимо прежде, чем стимулировать иммунную систему, восстановить физико-химический состав среды, в которой действуют иммунокомпетентные клетки. Авторы предлагают программу восстановления функциональной активности иммунной системы при критических состояниях:

1. Методы, направленные на устранение эндо- и экзотоксикоза (усиление естественных процессов детоксикации — гиперволемическая гемодилюция с форсированным диурезом, ГБО;
2. методы искусственной детоксикации - ферез, фильтрация, сорбция, окисление).
3. Методы восстановления энергетического потенциала иммунокомпетентных клеток (углеводно-аминокислотные смеси, витамины и кофакторы).
4. Заместительная иммунокоррекция (гамма-глобулин, лейковзвесь, иммуноглобулины).
5. Иммуномодулирующая терапия.

В большинстве случаев хирургическая инфекция прогрессирует на фоне вторичного иммунодефицита. Поэтому иммунотерапия таких больных основывается на общих принципах лечения вторичных иммунодефицитных состояний. Главным обоснованием для назначения иммунотерапии является клиническая картина, характеризующаяся наличием хронических, вялотекущих и трудно поддающихся обычному лечению инфекционновоспалительных процессов. Иммуномодуляторы, за некоторыми исключениями, не применяются в виде монотерапии, а являются, как правило, составной частью комплексного лечения. Среди иммунотропных препаратов и методов иммунотерапии в данном случае используют: тимические факторы, миелопептиды, цитокины, синтетические препараты (левамизол, диуцифон, полианионы, изопреназин), введение гамма-глобулинов или иммуноглобулинов отдельных классов, плазмы крови), применение лазерного и ультразвукового облучения, сорбционные методы, плазмаферез и др.

Наиболее драматичным для человека является вторичный иммунодефицит, приводящий к возникновению сепсиса. Н. В. Белобородова и Е. Н. Бачинская (2000) указывают, что «после травмы, хирургической операции или другого стрессового воздействия под влиянием гуморальных факторов происходит активация нейтрофилов, моноцитов и тромбоцитов. Активированные клетки начинают вырабатывать различного рода медиаторы, которые приводят к повреждению эндотелия, увеличению сосудистой проницаемости и развитию «шокового органа», что через 1-3 дня может проявиться в возникновении ранней органной недостаточности. То, что произойдет дальше, не может предсказать ни оперирующий хирург, ни опытный реаниматолог. Как будто этот процесс управляется неведомыми мистическими силами».

Сепсис в настоящее время является одной из самых актуальных проблем здравоохранения ввиду высокой частоты его возникновения и значительной летальности, которая, по разным авторам, составляет от 20 до 90%, в среднем летальность у больных с септическим шоком составляет около 46%, при этом летальность среди больных, находившихся на момент развития шока в общей палате, летальность составляет около 70%, тогда как среди пациентов, находившихся в отделении интенсивной терапии, - 39%.

Другая особенность проблемы сепсиса связана с тем, что в настоящее время, во-первых, в значительной степени расширены показания для хирургического лечения (в том числе и нейрохирургического) пациентов пожилого возраста, ослабленных и больных с тяжелыми сопутствующими хроническими заболеваниями, во-вторых, с широким внедрением в повседневную клиническую практику глюкокортикоидных препаратов, иммуносупрессоров различных фармакологических групп, химио-препаратов, лучевой терапии, в-третьих, значительно ухудшилась глобальная экологическая обстановка. Все это приводит к существенному возрастанию частоты регистрации септических осложнений различных оперативных вмешательств и манипуляций.

Микробиологическая этиология сепсиса в основном связана с бактериями (90-95%), однако известны и другие возбудители сепсиса - грибы, простейшие и вирусы. Среди бактериального сепсиса примерно поровну распределяются случаи Грам-положительного и Грам-отрицательного сепсиса. Международная номенклатура сепсиса принята согласно конференции по консенсусу Американской Коллегии торакальных хирургов и Общества специалистов интенсивной терапии (ACCP,SCCM,Consensus,Conference,Committee,USA, 1992).

Инфекция - микробный феномен, характеризующийся воспалительной реакцией на наличие микроорганизмов или на проникновение в обычно стерильную ткань этих организмов.

Бактериемия - наличие живых бактерий в крови.

Сепсис - системная воспалительная реакция инфекционного генеза с развитием синдрома системного воспалительного ответа (SIRS).

Манифестирует в виде двух или более признаков:

• температура выше 38°С или гипотермия ниже 36°С;
• тахикардия (ЧСС более 90 в 1 минуту);
• тахипноэ (ЧД более 20 в 1 минуту или РаС02 менее 32 мм рт. ст.);
• лейкоциты более 12,0 х10⁹/л или менее 4,0 х 10⁹/л, или незрелые формы более 10%.

Тяжелый сепсис - сепсис, связанный с дисфункцией органов, нарушением перфузии или гипотонией; нарушения перфузии могут включать возникновение лактат-ацидоза, олигурии или острого изменения ментального статуса, но не ограничиваются перечисленными. Септический шок - сепсис с гипотонией, сохраняющийся, несмотря на адекватное возмещение объема, вместе с нарушением перфузии, включающей появление лактат-ацидоза, олигурии или острого изменения ментального статуса, снижение перфузии органов при инотропной поддержке в отсутствии гипотензии. Синдром полиорганной недостаточности - нарушение функции органов, требующее внешнего поддержания гомеостаза.

Основные положения теории патогенеза сепсиса выглядят следующим образом:

1. Инфект, экзо,-эндотоксин служат факторами, инициирующими в тканях организма сложный комплекс иммуновоспалительных реакций - «септический каскад».
2. Сепсис представляет, в сущности, системный ответ на инфект, заключающийся в неконтролируемом выбросе из макрофагов, лимфоцитов и эндотелия целого комплекса медиаторов, важнейшими из которых являются цитокины: фактор некроза опухоли (ФНО-α), интерлейкипы (ИЛ-1, 2, 6), γ-интерферон (ИНФ-γ).
3. Последующее течение заболевания и прогноз определяются концентрацией эндотоксина, отдельных цитокинов (ФНО, ИЛ-6. ИЛ-1) в тканях и кровотоке, состоянием механизмов, контролирующих их освобождение, тяжестью возникших органных повреждений. Снижение секреции провоспалительных цитокинов и их нейтрализация в кровотоке достигается, в частности, за счет противовоспалительных цитокинов (ИЛ-4, ИЛ-10, ИЛ-13), растворимых рецепторов к ФНО. Нейтрализация эндотоксина осуществляется естественными антителами к общему антигену всех Грам-отрицательных микроорганизмов.
4. Медиаторами септического воспалительного ответа, помимо цитокинов являются: компоненты комплемента, продукты метаболизма арахидоновой кислоты, фактор активации тромбоцитов, гистамин, клеточные адгезивные молекулы, токсические метаболиты кислорода, кинин-калликреиновая система.

По существующей в настоящее время теории развития сепсиса, основным патогенетическим звеном является «цитокиновая буря» в результате взаимодействия избыточного уровня поступающего антигена (липополисахарида - для Грам-отрицательных бактерий, пептидогликан-тейхоевый скелет Грам-положительных бактерий) с моноцитами и полиморфно-ядерными лейкоцитами. В результате такого взаимодействия происходит длительная активация процессов синтеза различных цитокинов, которые и являются медиаторами дальнейшего процесса - системного повреждения эндотелия и развития синдрома полиорганной недостаточности.

В ответ на длительную циркуляцию в крови большого количества провоспалительных цитокинов увеличивается концентрация и противовоспалительных, избыток которых ведет к возникновению так называемого феномена эндотоксиновой толерантности моноцитов - нарушению их способности реагировать на бактериальные стимулы.

Важнейшее место в генезе сепсиса имеет и транслокация бактерий из желудочно-кишечного тракта. Возникновение в организме патологической ситуации в результате действия травмы, операции или обострения хронического заболевания, при которой возникшая гипоксия приводит к нарушению пассажа химуса по кишке. В результате наблюдается колонизация тонкой кишки анаэробами из толстой кишки, нарушается процесс пристеночного пищеварения, избыточно образуются токсины (индол, скатол, фенол, путресцин, кадаверин и другие), активируется протеолитическая функция анаэробов — все это приводит к поступлению в кровоток токсических продуктов, ферментов, метаболитов и антигенов из просвета кишечника. Развитие феномена транслокации бактерий является мощным фактором блокады функциональной активности клеток иммунной системы и вносит свой отрицательный вклад в течение септического осложнения [Н. В. Белобородова, Е. Н. Вачинская, 2000].

В настоящее время выделены следующие направления в терапии сепсиса:

1. Рациональная антибактериальная химиотерапия.
2. Терапия иммуноглоублином.
3. Терапия цитокинами (ИЛ-2).
4. Эфферентная гемоиммунокоррекция.
5. Антицитокиновая и антиэндотоксиновая терапия моноклональными антителами.
6. Применение различных иммуномодуляторов.

Возможными вариантами программы антибактериальной химиотерапии при послеоперационном сепсисе могут быть три основных схемы.

1. Трехкомпонентная схема включает бета-лактамный препарат (лучше защищенный клавунатом или сульбактамом), аминогликозид и антибактероидное средство (метронидазол, клиндамицин), особенно для случаев мезенхимального, перитонеального, билиарного или гестационного сепсисов.
2. Двухкомпонентная схема эмпирической антибактериальной химиотерапии для лечения больных сепсисом обычно включает цефалоспорин III генерации и аминогликозид. Она может быть использована в тех случаях, когда с самого начала бактероидный компонент инфекта исключается, а микробная ассоциация, входящая в него, скорее всего, определяется сочетанной Грам-положительной и Грам-отрицательной микробиотой. Препаратами первого выбора в таком случае могут быть цефтриаксон и амикацин или нетромицин. Комбинация цефтриаксон + амика-цин наиболее эффективна при плевролегочном и абдоминальных формах сепсиса (перитонеальном и билиарном). Альтернативой цефтриаксону в двухкомпонентной комбинации, особенно при билиарном сепсисе, может быть цефоперазон (цефобид) в разовой дозе 2-4 г.
3. Однокомпонентная схема антибактериальной химиотерапии может быть основана на применении карбапенемов - меропенема (меронем) и тиенам, которые широко апробированы в клинической практике; цефалоспоринов IV генерации - цефпирома (кейтен) и особенно цефепима (максипим). Возможно включение в эту группу фторхинолонов III генерации (грепафлоксацин, левафлоксацин, тровафлоксапин).

Решающее правило в наиболее трудной ситуации для выбора программы антибактериальной химиотерапии может быть сформулировано следующим образом: если, несмотря на предшествующую традиционную антибактериальной химиотерапии, клиническая картина послеоперационного сепсиса характеризуется выраженной эндогенной интоксикацией и выраженным системным ответом организма больного на воспаление (что позволяет ее относить к тяжелому сепсису), следует сразу начинать с самых мощных по широте спектра действия и устойчивости к беталактамазам антибактериальных средств - карбапенемов или цефалоспоринов IV генерации [А. Л. Костюченко и др., 2000].

А. Л. Костюченко и соавт. (2000) определяют несколько целей иммунокоррекции при тяжелых бактериальных хирургических инфекциях с исходом в сепсис:

• нейтрализация бактериального возбудителя;
• элиминация бактериальных токсинов;
• модуляция воспалительного ответа;
• предотвращение гемодинамических нарушений, опосредованных эндотоксинами и продуктами жизнедеятельности септической микро-биоты, что реализуется в предотвращение и купирование органных дисфункций.

С целью заместительной иммунотерапии рекомендуют переливание гипериммунной донорской плазмы и использование препаратов иммуноглобулинов. Из этих препаратов наиболее эффективным оказался пентаглобин фирмы Biotest: содержит 50 мг протеина (6 мг IgM, 6 мг IgA, 38 мг IgG), применяется в дозе 5 мл на кг веса в течение 2 дней подряд (350 мл в сутки со скоростью 28 мл в час в течение 12,5 часов). Пентаглобин в дозе 0,4 мл/кг массы тела в час с последующей инфузией 0,2 мл/кг в час в течение 72 часов имеет важнейшее значение в комплексном лечении септических больных. Установлено, что у больных с септическими заболеваниями важнейшая роль в танатогенезе принадлежит эндотоксинам, освобождающимся, в том числе, и после массовой антибиотикоиндуцированной гибели Грам-отрицательных микроорганизмов, важнейшее место принадлежит эндотоксин-нейтралиэующим антителам класса IgM

На основании рандомизированного исследования получены убедительные результаты по снижению летальности у септических больных благодаря введению поливалентного иммуноглобулина - пентаглобина в ранней фазе септико-токсического заболевания. Применение пентаглобина обосновано в первые 24 часа после появления пяти из нижеприводимых симптомов: 1) клинические симптомы наличия септического очага; 2) фебрилитет свыше 38,5 градусов; 3) тромбоцитопения менее 100000 клеток в 1 мл или уменьшение уровня тромбоцитов на 30% в течение 24 часов; 4) смещение влево в лейкограмме (более 5% палочко-ядерных нейтрофилов); 5) гранулоцитопения (интервал от 600 до 1500 клеток в 1 мл); 6) застой в легких; 7) ДВС синдром; 8) тахикардия; 9) гипотензия; 10) олигурия. Препарат рекомендуют вводить в дозе 600 мл пентаглобина внутривенно в первые 24 часа в течение не более 8 часов; во второй и третий день по 300 мл также в течение 8 часов. Эффективность внутривенных иммуноглобулинов обусловлена связыванием и нейтрализацией микробных антигенов, токсинов и суперантигенов, опсонизацией фагоцитоза комплексов антитело-вирус и антитело-бактерия. В настоящее время иммуноглобулины для внутривенного введения могут использоваться и как иммуномодулирующие агенты. При использовании IgM-обогащенного препарата пентаглобина показано, что он содержит титр антител против множества Грам-отрицательных бактерий, снижает титр эндотоксина в плазме септических пациентов и статистически достоверно снижает смертность, а также уменьшает риск смерти от инфекции после трансплантации костного мозга при профилактическом применении.

В настоящее время эффективность применения внутривенных иммуноглобулинов при сепсисе доказана рандомизированными исследованиями. У новорожденных детей для лечения сепсиса предложен пентаглобин в дозе 5 мл/кг массы тела в течение 4 дней. Для лечения Грам-отрицательного септического шока предлагается использование 600 мл пентаглобина внутривенно в первый день и 300 мг внутривенно на протяжении последующих 2-3 дней при продолжительности инфузии не менее 8 часов. Таким образом, применение пентаглобина - практически единственное мероприятие в лечении сепсиса, которое доказанно снижает тяжесть состояния пациента и летальность.

В последние годы оптимизм в лечении септических пациентов связывают с появлением экономически доступных и эффективных препаратов цитокинов, в частности рекомбинантного интерлеикина-2 - ронколейкина. Ронколейкин применяют для лечения септических состояний различной этиологии, сопровождающихся иммуносупрессией. Препарат используется в комплексной терапии; посттравматического сепсиса, хирургического сепсиса, акушерско-гинекологического сепсиса, ожогового сепсиса, раневого сепсиса и других септических состояний. Двойное слепое рандомизированное испытание ронколейкина у больных с тяжелыми ранениями и травмами показало высокую эффективность препарата как средства профилактики инфекционных осложнений [В. Ф. Лебедев и др., 1999]. Применяется в комплексе с адекватной антибактериальной, дезинтоксикационной и симптоматической терапией. Оптимальным являются 3-5-7 медленных внутривенных инфузий каждые 2-3 дня (в течение 6-12 часов) в суммарной дозе 500000-4000000 ME. В случае выраженной полиорганной недостаточности рекомендуется провести курс гемосорбции или гемодиализа до применения ронколейкина.

К методам эфферентной гемоиммунокррекции, применяемым при сепсисе, относят: гемосорбцию, гемодиализ, ультрафильтрацию, гемофильтрацию, плазмофильтрацию, гемоксигенацию, плазмосорбцию, лимфосорбцию, ксеноперфузию, фотомодификацию, крови, электрохимическое окисление и озонирование крови, экстракорпоральную иммунофармакотерапию с интерлейкином-2.При гемофильтрации с ультрафильтратом удаляется большое число вазоактивных веществ: катехоламипы, брадикинин, гистамин, серотонин, лейкотриены, простагландины, интерлейкин-1бета, образующийся в результате комплементарной активации, и фактор некроза опухоли.

При синдроме полиорганной недостаточности, обусловленном развитием перитонита, требуется не более 2 сенасов гемофильтрации. При этом технические параметры гемофильтрации могут быть следующими: скорость кровотока 211 мл/мин, трансмембранное давление - 350 мм рт. ст., объем ультрафильтрата - до 25 л, возмещение жидкостных потерь методом постдилюции с последующей дегидратацией до 2 л за процедуру при явлениях гипергидратации. К основным механизмам действия гемофильтрации при синдроме полиорганной недостаточности у больных перитонитом следующие:

1. фильтрация веществ, ответственных за развитие повышенной проницаемости микросоудов легких, - различных цитокинов;
2. дренирование межклеточного сектора;
3. фильтрация мелко-и среднемолекулярных токсинов.

К главным патогенетическим преимуществам применения гемофильтрации при респираторном дистресс-синдроме взрослых относят следующие: в процессе гемофильтрации отмечается спазм прекапиллярных сфинктеров, что приводит к перемещению интерстициальной жидкости в сосудистое русло и проявляется уменьшением количества внесосудистой воды в легких; при гемофильтрации удаляются медиаторы, участвующие в развитии повышенной проницаемости микрососудов легких; увеличение ударного объема сердца как результат уменьшения токсического воздействия на миокард (фильтрация среднемолекулярных токсинов и фактора депрессии миокарда), а также вышеуказанные эффекты гемофильтрации способствуют улучшению показателей кислородтранспортной функции крови; восстановление микроциркуляции и уменьшение шунтирования легочного кровотока справа налево приводят к восстановлению вентиляционно-перфузионных отношений в легких; [А. В. Ватазин и др., 1998].

У больных с торпидно протекающими гнойно-некротическими послеоперационными панкреатитами, когда хирургическое вмешательсто непосредственно на самой поджелудочной железе чревато генерализацией интраабдоминальной инфекции, у больных в нейрохирургической клинике при послеоперационных менингитах в сочетании с инфекционно-воспалительной деструкцией тел позвонков, когда вмешательство на позвоночнике и оперативная санация очага в сочетании с вынужденной интраоперационной фиксацией позвоночного столба в зоне гнойного воспаления нередко приводит к прогрессированию деструкции и обездвиживает больного, целесообразно применение экстракорпоральной неоперативной санации гнойных или инфекционно-воспалительных очагов. Суть такой санации заключается в антибактериальной нагрузке аутологичных лейкоцитов больного антибактериальным препаратом с последующей реинфузией. При помощи клеточного сепаратора крови у больного за 2-3 цикла работы фракционатора получаюют в достаточном количестве лейкоцитоконцентрат (2-3 млрд). Полученные аутологичные клетки с добавлением 1-2 мл официнального раствора АТФ инкубируют в течение примерно 45 минут - 1 часа в термостате с суточной дозой антибактериального препарата, к которому чувствительна идентифицированная микрофлора. После инкубации лейкоциты реинфузируют больному. Доказано, что в присутствии АТФ нейтрофилы сорбируют на своей поверхности антибиотик с его частичным накоплением в фагосомах. При реинфузии в сосудистое русло клетки оседают в очаге деструкции, целенаправленно доставляя антибактериальный препарат к очагу поражения.

Отсутствие убедительных клинических успехов при проведении медикаментозной иммунокоррекции при послеоперационных гнойных осложнениях и особенно при сепсисе заставило искать другие пути воздействия на иммунный гомеостаз, одним из которых является метод экстракорпоральной иммунокоррекции. В основе такого подхода лежит предположение, что у больных тяжелыми формами гнойной хирургической инфекции в крови накапливаются факторы, угнетающие иммунную систему. Появились публикации о высокой клинической эффективности экстракорпоральной иммунофармакотерапии в лечении больных с гнойно-деструктивными заболеваниями. Показанием для такого варианта экстракорпорального воздействия, особенно основанного на инкубации аутологичных иммунокомпетентных клеток с цитокинами, например ИЛ-2 - ронколейкином - в дозе 0,25-0,5 млн ЕД, А. Л. Костюченко (2000) считает анаболическую стадию сепсиса в фазе раневого истощения с выраженной лимфопенией и низкой концентрацией эндогенных цитокинов в крови. Проведение двух, редко трех сеансов с ронколейкином позволяет добиться стойкой нормализации показателей иммунитета в сочетании со снижением уровня лихорадочной реакции, улучшением показателей трофического гомеостаза и выраженности анорексии. Полагают, что реинфузия даже небольшой части аутологичных клеток с восстановленными свойствами становится пусковым фактором последующей реинтеграции различных звеньев иммунитета [А. Л. Костюченко и др., 2000].

Плазмаферез также оказывает положительный эффект при высоком содержании полипетидов средней молекулярной массы в крови, снижая на 40% летальность больных с тяжелым хирургическим сепсисом. Перспективным считают метод электрохимической детоксикации плазмы и лимфы. Детоксикация плазмы крови и ее реинфузия целесообразны и эффективны у больных с эндотоксемией II-III степени при условии, что имеется достаточный резерв альбумина с центрами, заблокированными более токсичными лигандами.

К 1995 году были опубликованы результаты мультицентровых контролируемых клинических исследований по четырем различным методам противодействия провоспалительным медиаторам - антицитокинам. Все они показали отсутствие каких-либо преимуществ подобного воздействия перед общепринятым лечением. В основе антицитокиновой стратегии лежит представление, что у некоторых пациентов воспалительные реакции развиваются потому, что у них, вероятно, отсутствуют нормальные механизмы контроля воспаления. Для анти-ФНО и анти-ИЛ-1 агентов до сих пор не было показано, что они могут улучшить клиническое течение и степень выживаемости при сепсисе и септическом шоке; более вероятно, что они могут быть потенциально повреждающими. Отсутствующая эффективность антицитокиновой терапии в 4 клинических исследованиях и даже негативные эффекты ФНО-антагонистов оставляют сомнения в полезности этого терапевтического подхода.

Среди иммуномодуляторов, применяющихся для лечения сепсиса, наиболее показанными могут быть активаторы синтеза интерлейкина-2 и стимуляторы макрофагально-фагоцитарного звена иммунной системы. Среди препаратов, активирующих синтез ИЛ-2, известны следующие: Т-активин, тимоген, иммунофан, поликсидоний и др. Хирургическим больным тактивин следует вводить в течение 2-5-7 дней подряд перед. операцией и 3-7 дней после операции в дозе 1 мл п/к 0,01% раствора. Интересен метод параперитонеальной иммунокоррекции больных с перитонитом. Т-активин вводят в параперитонеальную клетчатку 1 мл подкожно 0,01% раствора 2-5 дней. Тимоген применяют по 500 мкг внутримышечно 5-10 дней. Тимоптин может применяться при первичных и вторичных расстройствах иммунной системы организма, при недостаточности или аплазии вилочковой железы, иммунодефицитных состояниях медикаментозного происхождения, при тяжелых вирусных и бактериальных инфекциях для повышения эффективности антибактериальной терапии, при неинфекционных заболеваниях, сопровождающихся снижением количества или нарушением функциональной активности Т-лимфоцитов. Вводят тимоптин по 100 мкг подкожно через день или через 2 дня (70 мкг/м² поверхности тела).

Введение иммунофана в схему комплексной терапии больных с сепсисом (7-10 инъекций 1 раз в сутки, в случае необходимости - до 20 инъекций с интервалом 1 день) позволяет снизить гиперпродукцию ФНО в 10-20 раз по отношению к исходному уровню. Применение иммунофана в комплексном лечении особенно тяжелых осложнений позволило существенно снизить летальность. Так, летальность у больных с нагноившейся гематомой печени, септической пневмонией и перитонитом, не получавших иммунофан, составила 100, 80 и 78%, при применении же в комплексном лечении этих больных иммунофана летальность составила 30, 33 и 50%. Экстракорпоральная иммунофармакотерапия иммунофаном активирует ранние этапы антителогенеза и увеличивает синтез иммуноглобулинов.

Среди иммуномодуляторов с преимущественным активирующим действием на моноцитоы и нейтрофилы выделяются ликопид, полиоксидоний и колониестимулирующие факторы. Применение инъекционной формы ликопида (0,125 мг каждый день внутримышечно в течение 10 дней) показало его высокую клиническую эффективность при лечении осложнений после операций на магистральных и коронарных артериях, парапротезных свищей, медиастенитов, трофических и воспалительных явлений в области сосудистых протезов, при осложнениях после торакальных операций: нагноении раны вокруг трахеостомы, гнойных трахеобронхитах и бронхопневмониях, ограниченных эмпиемах. Эффективной для терапии является доза 10 мг 1 раз в день в течение 10 дней.

Полиоксидоний стимулирует функциональную активность трех важнейших субпопуляций фагоцитов: подвижных макрофагов тканей, циркулирующие фагоциты крови и оседлые фагоциты ретикуло-эндотелиальной ткани. Это проявляется в повышенной способности фагоцитов поглощать и переваривать микробы, в образовании активных форм кислорода, повышении миграционной активности нейтрофилов. Полиоксидоний также обладает способностью снижать при совместном введении токсичность ряда лекарственных средств. Взаимодействие полиоксидония с нейтрофилами и моноцитами ведет к изменению их функциональной активности, проявляющееся в усилении синтеза цитокинов и фагоцитоза. Помимо иммуномодулирующего, полиоксидоний обладает выраженным детоксицирующим, антрюксидантным и мембраностабилизирующим эффектом. Препаратом эффективен для лечения больных с генерализованными формами хирургической инфекции: сепсис, перитонит, абсцессы и инфильтраты брюшной полости, гнойно-воспалительные процессы в малом тазу. Полиоксидопий назначают больным 1 раз в сутки внутримышечно, используя дозы от 6 до 12 мг. Курс введения полиоксидония — от 5 до 7 инъекций, через день или по схеме: 1-2-5-8-11-14 дни введения препарата.

Беталейкнн - препарат рекомбинантного ИЛ-1β человека - в настоящее время разрешен Минздравом РФ к использованию в качестве иммуностимулятора и как средство для предупреждения и восстановления нарушений костно-мозгового кроветворения в результате химио- и лучевой терапии онкологических больных. С целью коррекции вторичного иммунодефицита после тяжелых травм, гнойно-септических осложнении с явлениями анергии препарат назначается в виде 5 ежедневных внутривенных капельных инфузий либо подкожно.

Новые возможности профилактики и коррекции послеоперационных септических осложнений и полиорганной недостаточности у онкохирургических больных открылись в результате использования церулоплазмина - мощного ингибитора перкисного окисления липидов. Препарат обладает иммуномодулирующей и противоопухолевой активностью:

• увеличивает генерацию цитотоксических клеток (Т-, К-клеток, макрофагов);
• восстанавливает активность Т-хелперов;
• повышает реакцию бласттрансформации, восстанавливая нормальную функциональную активность лимфоцитов;
• повышает уровень цАМФ в тимусе и селезенке после прививки опухоли;
• снижает повышенный ростом опухоли уроень серотонина и катехоламинов, что приводит к реципрокному увелиению уровня цАМФ и цГМФ и усилению активности иммунокомпетентных клеток;
• нейтрализует токсогормоцы опухолей.

В последние годы показан иммупопротекторный эффект церулоплазмина в остром периоде у больных, перенесших критические состояния различного генеза. Применение 800-1000 мг в сутки в остром периоде у больных этой категории сопровождается коррекцией антиоксидантного потенциала и уменьшением накопления продуктов перекисного окисления липидов, одновременно наблюдается выраженный иммупопротекторный эффект в виде увеличения энергетического потенциала фагоцитирующих нейтрофилов. Церулоплазмин назначают хирургическим больным внутривенно капельно по 0,5 мг в 400 мл 5% раствора глюкозы со скоростью введения 60 капель в 1 минуту. Церулоплазмин назначают онкологическим больным для уменьшения интоксикации, поддержания иммунных реакций в период подготовки к операции, при возникновении гнойно-септических осложнений в дозе - 1-5 мг/кг массы тела в виде раствора в 200 мл 5% глюкозы внутривенно капельно со скоростью - 30 капель в минуту.

С целью поддержания В-системы иммунитета и увеличения синтеза антител назначают миелопид. Стимуляция миелопидом процессов дифференцировки предшественников иммунокомпетентных клеток в костном мозге у пациентов с различными вторичными иммунодефицитными состояниями приводит к увеличению абсолютного количества В- и Т-лимфоцитов, а также клеток фагоцитарного ряда в периферической крови. Данный эффект проявляется спустя 5—10 дней после начала применения препарата и сохраняется в течение 1-1,5 месяцев после окончания курса лечения, Миелопид эффективно используется для предупреждения генерализованных и локальных инфекционных осложнений после термических и химических ожогов, действия ионизирующего излучения и химиотерапевтических и гормональных препаратов, а также после воздействия неблагоприятных экологических факторов. Особенно это относится к пациентам с сопутствующими заболеваниями легких, печени, почек, диабетом, алкоголизмом, с различной степенью анемии. Миелопид применяют внутривенно или подкожно в дозе 3—6 мг через день в течение 5-10 дней.

<<<назад

---

ИСТОЧНИК: